En el New England Journal of Medicine se publican con frecuencia exitosos ensayos clínicos con fármacos que suelen conducir a la autorización de nuevos medicamentos —o de nuevas indicaciones de medicamentos ya comercializados— por parte de las agencias reguladoras. Sin embargo, hace unos meses, esta revista nos sorprendía con un gran ensayo fase III en el que rivaroxabán no lograba demostrar su utilidad en la prevención secundaria del ictus criptogénico.
Un ictus criptogénico es un “no diagnóstico” o un diagnóstico de exclusión, para el que no se puede determinar la etiología que lo ha originado. No se puede clasificar ni como cardioembólico, ni como aterotrombótico, ni como infarto lacunar. En realidad, es un cajón de sastre en el que se encuentran incluidas múltiples y diferentes posibles causas no identificadas en el estudio etiológico realizado (como una fibrilación auricular paroxística no detectada) o cuyo papel patogénico no está suficientemente reconocido (como el foramen oval permeable, la ateromatosis carotídea sin estenosis o la ateromatosis del cayado aórtico), así como otras causas menos frecuentes o peor conocidas, como procesos inflamatorios, alteraciones genéticas o estados de hipercoagulabilidad. Se estima que en aproximadamente un 20% de los ictus isquémicos no se puede determinar la etiología subyacente.
Al no conocer la causa del ictus, se dificulta la elección del tratamiento farmacológico en prevención secundaria y, aunque algunas recomendaciones proponen el tratamiento con antiagregantes para cualquier ictus isquémico no cardioembólico, no está claro que la antiagregación sea eficaz en todos los casos debido a las múltiples etiologías que subyacen en este “no diagnóstico”.
Por estos motivos, la búsqueda de un tratamiento farmacológico adecuado para la prevención secundaria del ictus criptogénico sería un área de mejora clara en la terapéutica de la enfermedad cerebrovascular.
Las diferentes clasificaciones para el ictus criptogénico han ido evolucionando en el tiempo a medida que se ampliaba el conocimiento sobre esta enfermedad. Así, en el año 2014 surgió el concepto de embolic strokes of undetermined source (ESUS) bajo la hipótesis de que la mayor parte de los ictus criptogénicos son de origen cardioembólico y, por tanto, se podría prevenir su recurrencia con tratamiento anticoagulante. Bajo esta premisa, se podrían realizar ensayos clínicos con pacientes que sufren un ictus que cumpla las condiciones para ser clasificado como ESUS, con el fin de investigar la eficacia y seguridad de los anticoagulantes —principalmente los nuevos anticoagulantes orales de acción directa— en la prevención secundaria del ictus criptogénico. Consecuentemente, hay en marcha ensayos clínicos en esta indicación, frente al tratamiento habitual con antiagregante, para dabigatrán, apixabán y el estudio mencionado con rivaroxabán, finalizado de forma prematura.
El ensayo en cuestión recibe el nombre de NAVIGATE ESUS. Incluye 7.213 pacientes que han sufrido un ictus criptogénico según criterios ESUS, con una edad media de 67 años y un 62% de sujetos varones, en los que se había monitorizado el ritmo cardíaco y realizado una electrocardiografía para descartar fibrilación auricular y otras causas de accidente cerebrovascular. Los pacientes se asignaron aleatoriamente a cada uno de los brazos comparadores: 15 mg diarios de rivaroxabán más placebo frente a 100 mg diarios de AAS más placebo.
Como resultado primario de eficacia se midió una variable compuesta por el primer ictus recurrente y embolia sistémica. El resultado primario de seguridad era el sangrado mayor. Se planificó un seguimiento de los pacientes al mes, a los 6 meses, a los 12 meses, a los 18 meses y a los 24 meses del inicio para evaluar la eficacia, seguridad y adherencia al tratamiento. El ensayo clínico estaba planificado para una duración de dos años, previendo obtener una diferencia de eficacia de un 30% en favor del rivaroxabán frente al AAS.
Sin embargo, el ensayo tuvo que ser finalizado prematuramente después del segundo análisis intermedio, el 5 de octubre de 2017, debido a un mayor riesgo de hemorragia en los pacientes tratados con rivaroxabán (hazard ratio 2,72; IC95% 1,68 a 4,39) y la ausencia de beneficio en la reducción de riesgo de ictus recurrente frente al AAS (hazard ratio 1,07; IC95% 0,87 a 1,33). Debido a la finalización anticipada del estudio, la mediana de seguimiento de los pacientes fue de 11 meses.
Aunque rivaroxabán se empleó a una dosis inferior a la que está autorizada en nuestro país para el tratamiento de la fibrilación auricular (20 mg diarios), no es probable que esta sea la causa de la falta de superioridad frente al AAS observada en el ensayo NAVIGATE ESUS, dado que en el estudio ROCKET-AF —con rivaroxabán en pacientes con fibrilación auricular—, la dosis de 15 mg diarios también resultó eficaz en la prevención del ictus recurrente.
Por el momento, y a la espera de los resultados de los ensayos clínicos en marcha con dabigatrán y apixabán, el resultado del estudio que nos ocupa parece desmontar la teoría del origen principalmente cardioembólico del ictus criptogénico y de la consiguiente superioridad de la terapia anticoagulante sobre la antiplaquetaria. Una vez que esta hipótesis pierde fuerza, sólo nos queda preguntarnos, ¿no habrá que poner los esfuerzos en mejorar el diagnóstico etiológico de los accidentes cerebrovasculares y reducir la clasificación de los casos de ictus en criptogénicos al menor número posible? Porque, en ocasiones, las mejoras en la terapia de un problema de salud pasan por mejorar el diagnóstico antes que por disponer de un nuevo medicamento.
Este texto va ligado a una serie de agradecimientos: a Juan, por sugerirme este ensayo clínico como tema para esta entrada, y a Sergio, por su detallada revisión y generosas aportaciones.
launidosisblog.wordpress.com 